* макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию b-клеток островков Лангерганса;
* под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами лимфокинов: g-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО);
* g-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции b-клеток островков Лангерганса. Кроме того, g-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает прони-цаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на b-клетках островков, b-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким обра-зом формируется порочный круг деструкции новых b-клеток.
Лондонская модель деструкции b-клеток (Воttazzo и соавт., 1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойст-венную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на b-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является ос-новным в лондонской модели деструкции b-клеток. Механизм повреждения b-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4 b-клетках индуцируется влиянием ФНО и g-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1. b-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуци-руется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструк-ции b-клеток. В последнее время важное значение в деструкции b-клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах пе-редачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.
Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в b-клетках островков Лангерганса и непосредственно в b-клетках образуется большое количество цито-токсического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угне-тающего секрецию инсулина.
Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с ге-ном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы.
В патогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обу-словленное снижение способности b-клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. b-клетка является высоко специали-зированной и имеет очень низкую способность к регенерации. Обнаружен ген регенерации b-клеток. В норме регенерация b-клеток осуществляется в течение 15-30 суток.
В современной диабетологии предполагается следующая ста-дийность развития ИЗСД.
Первая стадия -- генетическая предрасположенность, обуслов-ленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.
Вторая стадия -- инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных фак-торов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия b-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие от-ветной аутоиммунной реакции организма.
Третья стадия -- стадия активных иммунологических процес-сов с образованием антител к b-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.
Четвертая стадия -- прогрессивное снижение секреции инсу-лина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).
Пятая стадия -- клинически явный диабет (манифестация са-харного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит дест-рукция и гибель 85-90% b-клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.
У многих больных после проведенной инсулинотерапии насту-пает ремиссия заболевания («медовый месяц диабетика»). Ее дли-тельность и выраженность зависит от степени повреждения b-клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной сек-реции инсулина, а также тяжести и частоты сопутствующих вирус-ных инфекций.
Шестая стадия -- полная деструкция b-клеток, полное отсут-ствие секреции инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь ста-новится необходимой.
Инсулиннезависимый сахарный диабет
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) рассматрива-ется в настоящее время как гетерогенное заболевание, характери-зующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью).
Факторами риска развития ИНСД являются:
* наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до 6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших родственников;
* ожирение -- важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. -- в 5 раз, при III ст. -- более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в нижних частях тела.
САХАРНЫМ КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТОМ
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5