Для монополярных депрессивных форм характерно сохранение реактивного фазообразования на протяжении заболевания. В случаях биполярного течения психоза с преобладанием одного из полюсов аффективных расстройств лишь на начальных этапах болезни отмечается провоцирующая роль в возникновении фаз экзогенных факторов, а на отдаленных этапах болезни эта связь утрачивается. В случаях же с отчетливо биполярным типом течения психоза на протяжении болезни аффективные фазы чаще возникают аутохтонно. При этом чем больше в картине аффективного психоза был представлен маниакальный эффект, тем меньшее патогенетическое влияние оказывают на фазообразование экзогенные факторы.
Биохимические гипотезы аффективных психозов группируются вокруг нарушений водно-электролитного обмена, обмена моноаминов и гормональных расстройств. Среди таких гипотез до 70-х годов доминировали катехоламиновые, общий смысл которых сводился к тому, что при депрессиях отмечается функциональная недостаточность норадреналина мозга а при маниях -- повышение обусловленных им функций. При этом использовались главным образом косвенные доказательства, в частности, основанные на «стратегии предшественников», т. е. изменении состояния больных после введения предшественников норадреналина (ДОФА и др.). В дальнейшем по мере изучения нейрохимических систем мозга с присущими им нейротрансмиттерами и рецепторами спектр биохимических гипотез изменился и, главное, различные нейротрансмиттерные системы стали рассматриваться в их единстве и взаимодействии.
Основной гипотезой патогенеза аффективных психозов, в частности эндогенных депрессий, в настоящее время является серотониновая гипотеза. Она была впервые сформулирована в начале 70-х годов А. Coppen (1972) и получила многочисленные экспериментальные и клинические подтверждения.
Согласно серотониновой гипотезе, в основе заболевания лежит дисфункция центральной серотонинергической нейротрансмиссии. Исторически эта гипотеза базировалась на экспериментально обнаруженном факте снижения уровня серотонина в различных отделах мозга, функция которых связана с эмоциональностью. Исследование содержания основного метаболита серотонина -- 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в цереброспинальной жидкости у больных эндогенными депрессиями показало уменьшение концентрации этого метаболита в активной стадии болезни и повышение концентрации при улучшении клинического состояния больных. Содержание 5-ОИУК было ниже у больных эндогенными депрессиями, имеющих суицидальные попытки, чем у аналогичных больных без суицидальных попыток [Roy A. et al., 1989]. Затем эта гипотеза нашла подтверждение при исследовании первичных фармакологических мишеней трициклических антидепрессантов. Было показано, что их действие связано со способностью блокировать обратный захват серотонина через пресинаптические мембраны центральных серотонинергических нейронов. При этом они специфически связываются с так называемыми имипраминовыми рецепторами, что приводит к ингибированию обратного захвата серотонина. Оказалось также, что плотность этих рецепторов у больных эндогенными депрессиями достоверно снижена по сравнению с аналогичной величиной в контрольном аутопсий-ном материале мозга [Ellis P. M. et al., 1994], что косвенно свидетельствует о гипофункции серотониновой системы при этом заболевании.
Более прямые доказательства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных расстройств были получены при использовании так называемых нагрузочных тестов на добровольцах. Так, тест с фенфлюрамином (соединение, вызывающее высвобождение серотонина в синаптическую щель нейрона) у больных с большим аффективным расстройством практически не приводит к повышению секреции пролактина в кровь, наблюдаемой у здоровых [Coccaro E. F., Murphy D. L., 1990]. Известно, что секреция пролактина находится под положительным функциональным контролем серотониновой системы гипоталамуса, поэтому полученные данные однозначно свидетельствуют о снижении функциональной активности центральной серотониновой системы у больных аффективными расстройствами. Аналогичные свидетельства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных расстройств были получены при использовании в качестве нагрузки диеты, дефицитной по триптофану. Триптофан является незаменимой аминокислотой -- предшественником в синтезе серотонина в мозге животных и человека. Его недостаток в диете приводит к снижению синтеза серотонина в мозге и, как следствие, к развитию гипофункции серотониновой системы. Было показано, что диета, практически не содержащая триптофана, вызывает обострение у больных эндогенной депрессией, а у здоровых добровольцев--появление депрессивной симптоматики [Miller H. L., 1996].
Дополнительные свидетельства об участии серотониновой системы в патогенезе аффективных расстройств были получены при изучении серотонинергических маркеров на тромбоцитах крови больных. Известно, что тромбоциты крови человека являются удобной экстрацеребральной моделью для изучения состояния центральных серотонинергических нейронов [Pletcher A., 1988]. На этих клетках присутствуют фармакологически идентичные центральным нейронам элементы этой системы: система обратного захвата серотонина, система его везикуляции, сохранения, освобождения и метаболизма. На тромбоцитах также находятся имипраминовые и серотониновые (5-НТ2А) рецепторные белки, идентичные таковым ЦНС. Исследование серотониновой системы тромбоцитов как модельной системы ЦНС показало, что у больных с аффективными расстройствами наблюдается снижение функциональной активности белка -- переносчика серотонина через мембрану тромбоцита и плотности имипраминовых «рецепторов», с одной стороны, и повышение плотности серотониновых (5-НТ2А) рецепторов (постсинаптический маркер серотониновой системы) -- с другой. При этом были найдены также корреляции между величиной выявленных изменений и тяжестью клинического состояния больных (оценка по шкале депрессий Гамильтона). Выявлены также положительные корреляции между нормализацией этих параметров и степенью нормализации клинического состояния больных после лечения [Брусов О. С. и др., 1995; Shelin Y. et al., 1995]. Кроме того, при электронно-микроскопических исследованиях тромбоцитов крови больных эндогенными депрессиями были выявлены доминирование дискоидных форм этих клеток, а также изменения, характерные для активированных тромбоцитов, -- наличие псевдоподий и палочковидных форм этих клеток [Киктенко А. И. и др., 1992; Palmer M. et al., 1997]. При этом в тромбоцитах больных с тяжелыми формами эндогенных депрессий не были обнаружены серотониновые гранулы, что является дополнительным свидетельством «истощенности» серотониновой системы при эндогенных депрессиях.
Наконец, существуют генетические исследования, касающиеся вовлеченности серотониновой системы в этиологию и патогенез аффективных расстройств. Так, было показано, что ген белка -- переносчика серотонина внутрь нейрона -- локализован на 17-й хромосоме [17qll.1--112] и имеет полиморфный участок, содержащий различное число повторяющихся тандемов (STin2. VNTR). Более того, была найдена ассоциация между одним из таких полиморфных участков (VNTR) и монополярной формой эндогенной депрессии [Ogilvie A. et al., 1996].
Таким образом, существуют достаточно убедительные доказательства вовлеченности серотониновой системы в патогенез эндогенных депрессий Эти данные однозначно свидетельствуют о многообразном характере нарушений этой системы, приводящем в конечном итоге к развитию гипофункции центральной серотонинергической системы при эндогенной депрессии Улучшение клинического состояния больных при лечении антидепрессантами или при электросудорожной терапии коррелирует с полной или частичной нормализацией функционального состояния этой системы. Многообразие нарушений последней (на пре- и постсинаптическом уровне, нарушение различных серотониновых рецепторов, ферментов метаболизма серотонина и др.) обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении, что имеет непосредственное отношение и к созданию новых эффективных лечебных средств.
Большой интерес представляет и мелатониновая теория депрессий. Ее основоположником является A. Lewi (1980). При изучении сезонных аффективных расстройств он показал, что секреция гормона шишковидной железы (эпифиза) -- мелатонина подчинена четкому циркадному ритму. Симпатические влияния через -адренорецепторы пинеалоцитов регулируют синтез мелатонина в четком циркадном ритме: минимум его образования приходится на светлую часть суток, а максимум -- на темную. С помощью мелатониновых рецепторов, обнаруженных в различных мозговых структурах и периферических органах, гормон контролирует состояние таламо-гипофизарной системы и активность многих эндокринных желез. Кроме того, по механизму обратной связи он «вмешивается» в деятельность супрахиазмальных ядер гипоталамуса, которые являются водителями суточного ритма. Согласно результатам многочисленных работ, эпифиз является местом действия антидепрессантов всех известных классов, в том числе средств, которые ресинхронизируют биоритмы. На мелатониновой гипотезе основаны также применение лечения сезонных депрессий ярким светом и отчасти терапия лишением сна.
Эндокринные сдвиги, отражающие изменения функции отдельных желез внутренней секреции (щитовидной, половых и др.), и нарушения обмена стероидных гормонов рассматриваются в настоящее время большинством исследователей как вторичные неспецифические явления, в том числе стрессового происхождения, т. е. обусловленные влиянием внешних факторов. Не исключена, однако, и их более существенная роль в патогенезе аффективных психозов. Об этом свидетельствует диагностический дексаметазоновый тест при эндогенной депрессии -- отсутствие закономерного физиологического подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в виде снижения содержания гидрокортизона (кортизола) в крови в ответ на введение дексаметазона (стероидный гормон).
Более сложной представляется оценка роли водно-электролитного обмена, особенно в связи с высокой противорецидивной эффективностью солей лития и его способностью предотвращать развитие как маниакальных, так и депрессивных приступов. Влияние лития, по-видимому, выходит за рамки его включения в водно-электролитный обмен (есть данные, что он может влиять на обмен катехоламинов).
Нейрофизиологические основы аффективных расстройств. Играя важнейшую роль в жизни человека, эмоции обеспечивают интегральную субъективную оценку внешних и внутренних стимулов в плане их биологической значимости, участвуя тем самым в организации целесообразного адаптивного поведения. Различного рода нарушения нормального функционирования мозговых механизмов эмоций -- аффективные расстройства и прежде всего депрессии -- дезорганизуют приспособительное поведение и являются тяжелым синдромом при некоторых психических заболеваниях [Симонов П. В., 1981].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20
