Холингерическая регуляция активности эпифиза подтверждается присутствием в этом органе ацетилхолинэстеразы. Источником холинергических волокон также служат верхние шейные ганглии.
Кроме неясной в отношении истинной природы гормона (гормонов) шишковидной железы, существуют разногласия и в вопросе о путях его поступления в организм: в кровь или в цереброспинальную жидкость. Большинство данных свидетельствует о том, что подобно другим эндокринным железам, эпифиз выделяет свои гормоны в кровь. Помимо крови и цереброспинальной жидкости, мелатонин обнаружен в моче, слюне, амниотической жидкости.
Большая часть выброшенного в кровь гормона связывается с альбумином - основным белком плазмы. Таким способом мелатонин защищается от быстрого распада и транспортируется к клеткам-мишеням. По разным данным, период его полужизни в организме человека составляет от 30 до 50 мин. Свою активность мелатонин теряет в печени, где окисляется системой ферментов, связанных с белком Р-450, а затем выводится из организма.
Несмотря на то, что геометрически эпифиз располагается в самом центре мозга, управляется он, как обычный периферический орган, при помощи вегетативной нервной системы. Зрительная информация от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в супрахиазмальные ядра (СХЯ), находящиеся в глубине полушарий над зрительным перекрестом. Затем эти сигналы нисходят вниз (через гипоталамус по проводящим путям вдоль ствола головного мозга), в шейный отдел спинного мозга, откуда по симпатическим нервам через отверстия в черепе проникают обратно в головной мозг и, наконец, достигают эпифиза. Ночью, в темноте, когда большинство нейронов супрахиазмальных ядер бездействует, эти нервные окончания выделяют норадреналин, активирующий в клетках эпифиза (пинеалоцитах) синтез ферментов, образующих мелатонин. Эпифиз здорового взрослого человека, имеющий массу немногим более 100 мг, еженощно выделяет в кровь около 30 мкг мелатонина. Яркий свет мгновенно блокирует его синтез, в то время как в постоянной темноте суточный ритм выброса, поддерживаемый периодической активностью СХЯ, сохраняется.
При этом эпифизарный гормон взаимодействует с веществами, модулирующими активность супрахиазмальных ядер: нейромедиаторами (глутамат и серотонин) и нейропептидами (нейропептидтирозин и вещество П). Таким способом в системе внутрисуточной ритмики млекопитающих и человека поддерживается динамический гомеостаз.
Зародыши и новорожденные млекопитающие, включая человека, сами не образуют мелатонина, а пользуются материнским, поступающим через плаценту, а потом - с молоком матери. Секреция гормона начинается лишь на третьем месяце развития ребенка. С возрастом синтез мелатонина в эпифизе резко увеличивается и достигает максимума уже в первые годы жизни (не позднее 5 лет), а затем в течение всей жизни человека постепенно и плавно снижается (резкое падение наблюдается лишь в период полового созревания).
Очевидно, что возрастная динамика мелатонина носит в основном адаптивный характер: ведь по мере ослабления выброса гормонов гипофизом и угасания деятельности периферических эндокринных желез потребность в их периодическом ночном торможении снижается и может вовсе исчезнуть. Недавно аутопсия подтвердила наличие в эпифизе рецепторов половых стероидов. Значит, эпифиз действительно получает обратную информацию о циркулирующих в крови гормонах. Сейчас это явление интенсивно изучается в ряде лабораторий мира.
У всех исследованных животных независимо от времени их активности (ночной, дневной образ жизни) установлен суточный ритм секреции мелатонина.
Ритмичность секреции мелатонина у людей впервые была описана в 1973 г. Pelham и с этого времени неоднократно подтверждалась. Днём его уровни в крови и в других биологических жидкостях низкие, часто неопределяемые.
Ночью наблюдается повышение содержания мелатонина в крови с максимумом около 2 ч.
Установлена первостепенная важность цикла свет-темнота в определении высоты и продолжительности секреции мелатонина. Воздействие интенсивного света в ночное время быстро и резко снижает ночной подъём гормона. Наиболее эффективно подавление секреции мелатонина у человека монохроматическим светом с длинной волны 509 нм, которая активирует родопсин. Предполагается, что родопсин может быть фотопигментом, медиирующим ингибиторные эффекты света на циркадианный ритм мелатонина. Воздействие темноты утром также изменяет мелатониновый ритм. «Навязанная» длина суток - увеличенная или уменьшенная - приводила к частичной десинхронизации суточного ритма секреции мелатонина с циклом сон-бодрствование.
Влияние светового цикла на ритм секреции мелатонина показано в наблюдении за слепыми. У большинства из них обнаружена ритмичная секреция гормона, но со свободно меняющимся периодом, на несколько часов отличающимся от суточного. То есть у человека ритм секреции мелатонина имеет вид циркадианной мелатониновой волны, «свободно бегущей» в отсутствие смены циклов свет-темнота. Она возникает у зрячих в тёмный период и может быстро прерываться при воздействии интенсивного света. Сдвиг ритма секреции мелатонина происходит и при перелёте через часовые пояса.
Нарушения суточного ритма могут возникать при повреждении иннервации эпифиза и периферической адренерической блокаде. У больных с повреждением проводящих нервных путей (при деструкции гипоталамуса опухолью, дегенеративных заболеваниях этой же зоны) описано снижение амплитуды кривой секреции мелатонина, исчезновение ночного подъёма. Аритмичность секреции отмечена и у больных с квадриплегией при травматической перерезке шейного отдела спинного мозга.
Поскольку изменение продолжительности светового дня сказывается на характере кривой мелатониновой секреции, то можно предположить и сезонные колебания у людей, живущих в крайних широтах, Арктике и Антарктике. У них поддерживается циркадианный ритм секреции индола во все четыре сезона с максимумом зимой.
Кроме суточных, существуют и сезонные ритмы колебания уровня мелатонина, причем не только у млекопитающих с сезонным циклом размножения, но и у человека. Посмертные исследования (аутопсия) показали, что у людей, живших в средних широтах Северного полушария и умерших в ноябре-январе, эпифизы достоверно больше по размеру и массе, чем у лиц, соответственно подобранных по возрасту, полу и месту проживания, умерших в мае-июле. Видимо, именно с ритмом эпифизарного мелатонина связаны в конечном счете сезонные изменения общей активности и эмоционального состояния человека (включая так называемые сезонные депрессии).
Предположение о возможности секреторной роли эпифиза человека впервые было высказано исходя из его связи с функцией гонад. Невропатолог О. Марбург в 1909 г. описал двух мальчиков с пинеальной опухолью, сочетающейся с преждевременным половым развитием, и допустил, что в норме эпифиз вырабатывает вещество, тормозящее половое созревание. В 1963 г. было обнаружено, что раствор мелатонина может воспроизводить ингибиторные эффекты экстрактов эпифиза на созревание гонад у животных, т.е. предположительно мелатонин является гормоном. Однако последующие экспериментальные попытки доказать гонадоподавляющее действие эпифиза давали неоднозначные результаты. Оказалось, что преждевременное половое созревание у больных с пинеаломой в ряде случаев не связано с дефицитом мелатонина, а связано с продукцией герминативными клетками опухоли хорионического гонадотропина. Установлено также, что помимо мелатонина антигонадотропная активность присуща эпифизарному пептиду аргининвазотоцину.
В экспериментах на животных установлено, что эпифизарная регуляция репродуктивной функции осуществляется за счёт влияния шишковидной железы на гипоталамо-гипофизарную систему, а не непосредственно на половые железы. Более того, введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и повышало содержание пролактина в крови, тогда как инфузия мелатонина в портальные сосуды гипофиза не сопровождалась изменением секреции гонадотропинов. Одним из мест приложения действия мелатонина в мозге является срединное возвышение гипоталамуса, где продуцируются либерины и статины, регулирующие активность передней доли гипофиза. Однако остается неясным, меняется ли продукция этих веществ под действием самого мелатонина или он модулирует активность моноаминергических нейронов и таким образом участвует в регуляции продукции рилизинг-факторов. Следует подчеркнуть, что центральные эффекты гормонов эпифиза не доказывают их прямой секреции в цереброспинальную жидкость, поскольку они могут попадать туда и из крови.
Кроме того, имеются данные о действии мелатонина и на уровне семенников (где это вещество тормозит образование андрогенов) и других периферических желез внутренней секреции (например, ослабление влияния ТТГ на синтез тироксина в щитовидной железе). Длительное введение мелатонина в кровь снижает массу семенников и уровень тестостерона в сыворотке даже у гипофизэктомированных животных. Опыты показали также, что безмеланиновый экстракт эпифиза блокирует влияние гонадотропинов на массу яичников у гипофизэктомированных крыс.
Таким образом, продуцируемые этой железой биологически активные соединения обладают, не только центральным, но и периферическим действием.
Среди множества разнообразных эффектов этих соединений наибольшее внимание привлекает их влияние на секрецию гонадотропинов гипофиза. Данные о нарушении полового созревания при опухолях эпифиза явились первым указанием на его эндокринную роль. Такие опухоли могут сопровождаться как ускорением, так и замедлением полового созревания, что связывают с разной природой исходящих из паренхиматозных и непаренхиматозных клеток эпифиза новообразований. Основные доказательства антигонадотропного влияния гормонов шишковидной железы получены на животных (хомяках). В темноте, т. е. в условиях активации функции эпифиза) у животных наблюдается выраженная инволюция половых органов и снижение уровня ЛГ в крови. У эпифизэктомированных особей или в условиях перерезки нервов эпифиза темнота не оказывает такого действия. Полагают, что антигонадотропное вещество эпифиза препятствует выделению люлиберина или его действию на гипофиз.
Аналогичные, хотя и менее четкие данные получены на крысах, у которых темнота несколько задерживает половое созревание, а удаление эпифиза приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ в крови. Особенно отчетливо антигонадотропное влияние эпифиза наблюдается у животных с нарушенной функцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы введением половых стероидов в раннем постнатальном периоде.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20
