Влияние эпифиза и его гормонов на другие тропные функции гипофиза менее изучено. Изменение активности периферических эндокринных желез может возникать благодаря непосредственному действию эпифизарных факторов. Так, удаление эпифиза приводит к некоторому увеличению массы щитовидной железы даже в отсутствие гипофиза. Скорость секреции тиреоидных гормонов при этом возрастает очень мало и кратковременно. Однако, по другим данным, эпифиз оказывает ингибиторное влияние на синтез и секрецию ТТГ у неполовозрелых животных.

В большинстве экспериментов подкожное, внутрибрюшинное, внутривенное и даже внутрижелудочковое введение мелатонина приводило к уменьшению йодконцентрирующей функции щитовидной железы.

Подсадка эпифиза к надпочечникам, не влияя на состояние пучковой и сетчатой зон коры, почти вдвое увеличивала размеры клубочковой зоны, что свидетельствует о непосредственном действии продуктов эпифиза на клетки, вырабатывающие минералокортикоиды. Более того, из эпифиза было выделено вещество (1-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-карболин), стимулирующее секрецию альдостерона и поэтому получившее название адреногломерулотропин. Однако вскоре были получены данные, отрицающие физиологическую роль этого соединения и даже ставящие под сомнение само существование специфического адреногломерулотропного фактора эпифиза.

Имеются сообщения о том, что удаление эпифиза снижает функциональную активность околощитовидных желез. Существуют и противоположные наблюдения.

Результаты исследования влияния эпифиза на эндокринную функцию поджелудочной железы в основном оказываются отрицательными.

В настоящее время остается еще много нерешенных вопросов, касающихся, в частности, характера продуцируемых этой железой соединений. Меньше всего вызывает сомнения влияние эпифиза на секрецию тропных гормонов гипофиза, но нельзя исключить возможность непосредственного его воздействия на периферические эндокринные железы и другие органы. под действием стимулов внешней среды эпифиз продуцирует не одно, а несколько соединений, попадающих преимущественно в кровь. Эти вещества модулируют активность моноаминергических нейронов в центральной нервной системе, контролирующих выработку либеринов и статинов определенными структурами мозга и тем самым влияющих на синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза.

Влияние эпифиза на гипоталамические центры носит преимущественно тормозной характер.

Одна из функций эпифиза -- регуляция ритмов в организме. Нарушения последних, например расстройства сна, сочетаются с психическими заболеваниями. Поэтому эпифиз привлекает внимание психиатров.

Исследования показали снижение либо отсутствие ночного подъема уровня мелатонина у больных с депрессией. Одно из звеньев патогенеза этого заболевания предполагает сниженную серотонина и норадренергическую функцию мозга. Оба эти продукта вовлечены в синтез мелатонина: один как предшественник, другой как нейротрансмиттер. Поэтому факт обнаружения низкого уровня мелатонина при депрессии не был неожиданностью.

С другой стороны, многие антидепрессанты стимулируют продукцию мелатонина, воздействуя на уровень норадреналина и серотонина в мозге. Опиоидные пептиды имеют антидепрессантную активность и также контролируют функцию эпифиза на гипоталамическом уровне, повышая выработку мелатонина.

Высокие уровни мелатонина могут обнаруживаться у пациентов с манией. Больные с маниакально-депрессивным синдромом сверхчувствительны к свету даже в период ремиссии. Мелатонин может служить маркером этой патологии -- супрессия секреции мелатонина выявляется у таких больных при воздействии света слабой интенсивности,

недостаточной для подобных изменений у здоровых.

Признается причастность эпифиза к своеобразному психическому расстройству -- синдрому зимней депрессии, или сезонной аффективной болезни, описанной Rosenthal и сотр. (1984). Это рецидивирующая зимняя депрессия, сопровождающаяся сонливостью, тягой к углеводам, увеличением массы тела.

Возможно, что она связана с удлинением темного периода суток. Отмечен быстрый положительный эффект лечения интенсивным светом с целью искусственного снижения уровней мелатонина.

В настоящее время участие, по крайней мере косвенное, эпифизарного мелатонина в сезонной и внутрисуточной ритмике, сне-бодрствовании, репродуктивном поведении, терморегуляции, иммунных реакциях, внутриклеточных антиокислительных процессах, старении организма, опухолевом росте и психиатрических заболеваниях - не оставляет сомнений. Это доказано многочисленными исследованиями.

Однако не столь всестороннее до недавнего времени изучение влияния мелатонина на сон млекопитающих давало весьма противоречивые результаты. Известно, что звери по характеру своей активности подразделяются на дневных, ночных и сумеречных (не считая тех, чья активность не связана со сменой освещенности, например, крота-слепыша). У всех животных мелатонин выбрасывается эпифизом в темноте и блокируется на свету, а активность супрахиазмальных ядер подавляется мелатонином. Спрашивается, как может вещество, выделяющееся в одно и то же время, управлять столь непохожими типами поведения у разных видов млекопитающих? Пока окончательного ответа на этот вопрос нет, но очевидно, что мелатонин влияет на поведение косвенно, через какие-то еще не известные механизмы. В этой связи весьма важными представляются следующие недавно полученные данные:

межвидовые различия в распределении областей связывания мелатонина в головном мозге млекопитающих, о чём было сказано выше;

различия в распределении подтипов рецепторов мелатонина внутри областей связывания;

особая роль нейронов в области переднего гипоталамуса, находящейся в непосредственной близости к СХЯ и образующей с ними единый функциональный комплекс. В этой области обнаружены клетки, которые связаны с реальным ритмом активности-покоя у данного животного. Видимо, они преобразуют периодическую активность нейронов СХЯ, адаптируя ее к наиболее адекватному поведенческому ритму.

Было изучено действие небольших (физиологических) доз мелатонина на кроликах, животных с преимущественно сумеречной активностью. Исходя из литературных данных, за рабочую гипотезу приняли, что введение мелатонина в противофазе с суточным ритмом его продукции (т.е. в светлое время суток) должно вызывать обращение суточного хода кривой активности-покоя. Иными словами, ожидалось, что в модели мелатонин лишь немного увеличит время бодрствования и уменьшит медленную и парадоксальную фазу сна.

Однако на самом деле все оказалось гораздо сложнее: в некоторых сериях опытов мелатонин, действительно, подавлял сон, но в других - не влиял на него или даже увеличивал долю парадоксального сна. По некоторым данным, в ряде случаев он также увеличивал парадоксальный сон у крыс, животных с выраженной ночной активностью. Аналогичное действие обнаружили и у некоторых здоровых испытуемых, когда после приема мелатонина скорее наступал быстрый (парадоксальный) сон и увеличивалась его доля в первых двух ночных циклах. Некоторые пациенты, которым вводили мелатонин по показаниям, отмечали появление необычайно ярких и эмоциональных сновидений.

Причина разнообразного влияния мелатонина на сон не вполне ясна. Можно предположить, что его эффекты возникают вследствие изменения гормонального баланса и отражают взаимодействие с некоторыми важнейшими регуляторными пептидами, такими как соматолиберин, соматостатин, вазоинтестинальный полипептид и кортикотропиноподобный пептид из промежуточной доли гипофиза (CLIP).

В то же время у диурнальных (дневных) млекопитающих, к которым относится человек, выброс мелатонина действительно совпадает с привычными часами сна. Это делает весьма привлекательной гипотезу о наличии и причинно-следственной связи между этими явлениями. У человека, однако, подъем уровня мелатонина не служит обязательным сигналом к началу сна. В различных лабораториях мира, в том числе и в исследованиях сотрудников Сомнологического центра Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, выполненных под руководством недавно ушедшего из жизни академика РАМН А.М.Вейна, прием мелатонина (от 0.3 до 3 мг) у большинства испытуемых вызывал лишь мягкий седативный эффект: способствовал некоторому общему расслаблению, снижал реактивность на обычные окружающие стимулы, что приводило к спокойному бодрствованию и плавному засыпанию. В отличие от сильных снотворных (феназепама, элениума, ивадала, имована и пр.), воздействующих на белки-рецепторы гамма-аминомасляной кислоты в мозге, мелатонин не вызывает ощущения невыносимой усталости и непреодолимой тяги ко сну. При необходимости человек легко преодолевает снотворные свойства мелатонина. Объективные и субъективные характеристики классических снотворных и мелатонина резко отличаются друг от друга.

Исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и увеличением концентрации мелатонина в крови, с другой, можно предположить, что он не прямо воздействует на сомногенные структуры головного мозга, а, скорее, создает некоторую “предрасположенность ко сну”, тормозит механизмы бодрствования. Благодаря высокой насыщенности СХЯ и смежных участков преоптической области высокочувствительными рецепторами, мелатонин, наряду с другими физическими (ярким светом) и вышеперечисленными биохимическими факторами, оказывает мощные модулирующие воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих, в том числе и человека. Так, при утреннем приеме он вызывает задержку фазы суточного ритма человека, а при вечернем - наоборот, сдвиг фазы вперед, причем не более чем на 30-60 мин/сут. Значит, ежедневно принимая мелатонин, можно сместить суточный цикл активности-покоя на несколько часов в ту или другую сторону. Такая потребность обычно возникает при трансмеридиональных авиаперелетах или сменной работе, когда сон нарушается и количественно, и качественно.

Использование мелатонина для коррекции биоритмов при сменной работе зависит от ее характера, освещенности и особенностей данного субъекта. Вопросы о необходимости приема гормона, его дозы и времени решаются в каждом случае индивидуально с обязательным учетом формы кривой мелатонина (до и после применения). Разработанные в настоящее время весьма чувствительные (от 0.5 пг/мл) методы определения этого эпифизарного гормона не только в плазме крови, но и в моче и слюне, делают его использование вполне возможным.

Несколько лет назад появились многочисленные публикации о “безвредности” и даже необходимости постоянного возмещения возрастной “нехватки” мелатонина. Это якобы должно улучшить общее состояние здоровья пожилых людей и продлить жизнь. Такое совершенно необоснованное с позиций современных знаний представление привело к беспрецедентному в истории фармацевтики явлению: в США гормон человека - синтетический мелатонин - был рекомендован в качестве пищевой добавки. Бесконтрольное по сути использование препарата, повышающее его концентрацию в десятки, сотни и даже тысячи раз по сравнению с естественным ночным уровнем, может не только нарушить суточный ритм и цикл сон-бодрствование, но и вызвать общую эндокринную недостаточность из-за неадекватного и чрезмерного торможения гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез тогда, когда в подобном торможении уже нет нужды. Говоря другими словами, чрезмерная еженощная концентрация мелатонина может ухудшить здоровье и укоротить жизнь - т.е. привести к результатам, прямо противоположным тем, которые декларируются адептами “мелатонинового чуда”!

3.8 Эпифиз и канцерогенез.