Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности исследуемого продукта -- будущего лекарственного вещества, его влияния на основные системы орга-низма, а также установление возможных побочных эффектов, свя-занных с фармакологической активностью.

Очень важно установить механизм действия фармакологического средства, а при наличии -- и не основных видов действия, а также возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Фармакологические исследования проводятся на моделях соот-ветствующих заболеваний или патологических состояний с приме-нением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз ве-ществ с целью поиска необходимого эффекта. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые пред-ставления о токсичности вещества, которые должны быть углублены и расширены при специальных исследованиях.

При токсикологических исследованиях фармакологического сред-ства устанавливается характер и выраженность возможного повреж-дающего воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяются четыре этапа исследований.

1. Изучение основного вида фармакологической активности на нескольких экспериментальных моделях у животных, а также уста-новление фармакодинамики лекарственного средства.

2.Изучение острой токсичности средства при однократном при-
менении (введении) проводят с целью определения наличия побоч-
ных реакций при однократном приеме увеличенной дозы и установ-
лении причин летальности; широты терапевтического действия или
терапевтического индекса Эрлиха (отношение максимально перено-
симой дозы к максимальной терапевтической), что невозможно
установить в клинических условиях. При изучении острой токсич-
ности определяют показатель DLso для различных видов животных
и рассчитывают коэффициент видовой чувствительности по отно-
шению DL50max/DE50min. Если этот коэффициент равен 1 или
близок к ней, то это свидетельствует об отсутствии видовой чувст-
вительности. Если же коэффициент значительно отличается от
единицы, это указывает на различную выраженность токсического
действия фармакологического средства на разные виды млекопита-
ющих, что необходимо учитывать при пересчете экспериментальной
эффективной дозы для человека.

3.Определение хронической токсичности соединения, которое
включает в себя повторные введения фармакологического средства
на протяжении определенного времени в зависимости от предпола-
гаемого курса его применения в клинике. Исследуемое средство
обычно вводят ежедневно в трех дозах: близкой к терапевтической,
предполагаемой терапевтической и максимальной с целью выявле-
ния токсичности. Во время эксперимента определяется объем по-
требления животными корма и воды, динамика их массы, изменение
общего состояния и поведения (реакций); проводятся гематологи-
ческие и биохимические исследования. По окончании эксперимента
животных забивают и проводят патоморфологические исследования
внутренних органов, мозга, костей, глаз.

4.Установление специфической токсичности фармакологи-
ческого средства (канцерогенное™, мутагенности, эмбриотоксич-
ности, гонадотоксичности, аллергизирующих свойств, а также спо-
собности вызывать лекарственную зависимость, иммунотоксичес-
кого действия).

Выявление повреждающего действия испытуемого средства на организм экспериментальных животных дает исследователям ин-формацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.

Исследование новых фармакологических средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреля-ции между влиянием этих соединений на животных и человека, физиологические и биохимические процессы которых во многом сходны. В связи с тем, что между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительных рецепторов и т.д., исследова-ния проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.

Следует отметить, что аналогичная схема проведения лаборатор-ных (экспериментальных) исследований приемлема как для просто-го, так и для сложного лекарственного препарата, в эксперименте с которым планируются обязательные дополнительные биофармацев-тические исследования, подтверждающие оптимальный выбор вида лекарственной формы и ее состава .

Экспериментальное доклиническое изучение нового средства (его фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств) проводится по стандартным унифицированным методи-кам, которые обычно описываются в методических рекомендациях Фармакологического комитета, и должно отвечать требованиям Good Laboratory Practice (GLP) -- Надлежащей лабораторной прак-тики (НЛП).

Доклинические исследования фармакологических веществ по-зволяют разработать схему рациональных испытаний лекарственных препаратов в условиях клиники, повысить их безопасность. Несмот-ря на большую значимость доклинических исследований новых веществ (препаратов), окончательное суждение об их эффективнос-ти и переносимости складывается только после проведения клини-ческих испытаний, а нередко, и после определенного периода их широкого применения в медицинской практике.

Клинические испытания новых лекарственных средств и пре-паратов должны проводиться с максимальным соблюдением тре-бований международного стандарта "Надлежащая клиническая практика" (Good Clinical Practice (GCP)), который регламентиру-ет планирование, проведение (дизайн), мониторинг, длитель-ность, аудит, анализ, отчетность и ведение документации иссле-дования.

При проведении клинических испытаний лекарственных пре-паратов используются специальные термины, в содержание которых вкладывается определенный смысл. Рассмотрим основные термины, принятые GCP.

Клинические испытания -- систематическое изучение исследуемо-го препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для опреде-ления его эффективности и безопасности.

Исследуемый продукт -- фармацевтическая форма активного ве-щества или плацебо, изучаемого или используемого для сравнения в клиническом испытании.

Спонсор (заказчик) -- физическое или юридическое лицо, которое принимает на себя ответственность за инициативу, управление и/или финансирование клинических испытаний.

Исследователь -- лицо, ответственное за проведение клини-ческого испытания.

Субъект испытания -- лицо, участвующее в клинических испы-таниях исследуемого продукта.

Гарантия качества клинических испытаний -- комплекс мер, обеспечивающих соответствие проводимых испытаний требованиям GCP, основанных на нормах общей и профессиональной этики, стандартных операционных процедурах и отчетности.

Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем нарабатывается определенное количество препарата, контролирует-ся его качество в соответствии с требованиями, заложенными в проекте ВФС, затем он фасуется, маркируется (указывается "Для клинических испытаний") и направляется в медицинские учрежде-ния. Одновременно с лекарственным препаратом в адрес клиничес-ких баз направляется следующая документация: представление, ре-шение ГНЭЦЛС, программа клинических испытаний и др.

Решение о проведении клинических испытаний с правовой точки зрения и их оправданность в этическом отношении основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Результаты экспериментальных, фармакологических и токсикологических исследований должны убедительно свидетельст-вовать о целесообразности проведения испытаний нового лекарст-венного препарата на людях.

В соответствии с существующим законодательством клинические испытания нового лекарственного препарата проводятся на боль-ных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых пред-назначено данное лекарство.

Министерством здравоохранения утверждены методические ре-комендации по клиническому изучению новых лекарств, относя-щихся к различным фармакологическим категориям. Они разраба-тываются ведущими учеными медицинских учреждений, обсужда-ются и утверждаются Президиумом ГНЭЦЛС. Применение этих рекомендаций гарантирует безопасность больных и способствует повышению уровня клинических испытаний.

Любое исследование на человеке должно быть хорошо органи-зовано и проводиться под контролем специалистов. Неправильно проведенные испытания признаются неэтичными. В связи с этим большое внимание уделяется планированию клинических испы-таний.

Для того чтобы в работе врачей не проявлялись узкопрофессио-нальные интересы, которые не всегда отвечают интересам больного и общества, а также с целью обеспечения прав человека, во многих странах мира (США, Великобритания, Германия и др.) созданы специальные этические комитеты, призванные контролировать на-учные исследования лекарств на людях. Этический комитет создан и в Украине.

Приняты международные акты об этических аспектах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский кодекс (1947), в котором отражены вопросы защиты интересов человека, в частности, неприкосновенности его здоровья, а также Хельсинская декларация (1964), содержащая рекомендации для вра-чей по биомедицинским исследованиям на людях. Изложенные в них положения носят рекомендательный характер и в то же время не освобождают от уголовной, гражданской и моральной ответст-венности, предусмотренной законодательствами этих стран.

Медико-правовые основы этой системы гарантируют как без-опасность и своевременное адекватное лечение больных, так и обеспечение общества наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Только на основе официальных испытаний, методи-чески верно спланированных, объективно оценивающих состояние больных, а также научно проанализированных экспериментальных данных можно сделать правильные выводы о свойствах новых лекарств.

Программы клинических испытаний для различных фармакоте-рапевтических групп лекарственных препаратов могут значительно отличаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе: четкая формулировка целей и задач испытания; определение критериев выбора для испытаний; указание методов распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз лекарственного препарата; длительность и метод проведения испыта-ния контролируемого препарата; указание препарата сравнения и/или плацебо; методы количественной оценки действия используемого препарата (подлежащие регистрации показатели); методы статистичес-кой обработки полученных результатов (рис. 2.3).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10