Агрегативная (конденсационная) устойчивость это способность частиц дисперсной фазы противостоять агрегации (слипанию). Агрегационная устойчивость частиц обеспечивается наличием на их поверхности электрического заряда (вследствие диссоциации, адсорбции ионов и пр.).
Препятствуют агрегации также наличие на частицах оболочки из ВМС, ПАВ, сольватной оболочки.
При большом запасе поверхностной энергии в суспензиях может происходить процесс флокуляции (осаждения дисперсной фазы в виде конгломератов - флокул), при котором вследствие уменьшения агрегативной устойчивости уменьшается кинетическая устойчивость суспензии. Восстановить дисперсную систему в таком случае удается путем взбалтывания. Флокулы по своей физико-химической структуре могут быть аморфные (плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые) и кристаллические. В последнем случае восстановить дисперсную систему взбалтыванием не удается. Для повышения агрегативной устойчивости суспензий необходимо обеспечить наличие на поверхности частиц лекарственного вещества электрических зарядов, что достигается добавлением в суспензию вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ при получении суспензий (стабилизаторов) используются высокомолекулярные вещества (ВМС), поверхностно-активные вещества и др.
Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, что они адсорбируются на поверхности твердых частиц лекарственного вещества и, вследствие дифильности ПАВ (т.е. наличия полярной и неполярной частей в молекуле) и наличия диполей (положительного и отрицательного заряда) в молекуле ВМС. Молекулы стабилизатора ориентируются на границе раздела фаз таким образом, что своей полярной (или заряженной) частью они обращены к полярной фазе, а неполярной частью к неполярной, образуя, таким образом, на границе раздела фаз мономолекулярный слой. Вокруг этого слоя ориентируются молекулы воды, образуя гидратную оболочку, при этом снижаются силы поверхностного натяжения на границе раздела фаз, что ведет к повышению агрегативной устойчивости суспензии [1].
Для повышения устойчивости при хранении изготавливаемых в условиях заводского производства суспензий, таким образом, можно использовать два способа: максимальное измельчение лекарственного вещества и введение специально подобранных вспомогательных веществ (стабилизаторов) [5].
Технология производства суспензий
Существует два метода получения суспензий: дисперсионный и конденсационный. Дисперсионный способ получения суспензий основан на измельчении частиц лекарственного вещества механическими способами, с
помощью ультразвука и другими. При получении суспензии дисперсионным методом учитывают степень гидрофильности или гидрофобности лекарственного вещества, вводимого в состав суспензии. Конденсационный способ получения суспензий основан на замене растворителя; при этом к дисперсионной среде, в которой лекарственное вещество нерастворимо, добавляют раствор лекарственного вещества в растворителе, который смешивается с дисперсионной средой [10].
Получение суспензий в условиях заводского производства осуществляется различными способами: интенсивным механическим перемешиванием с помощью быстроходных мешалок и роторно-пульсационных аппаратов; размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах; ультразвуковым диспергированием с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей;[1]
конденсационным способом.
Конденсационный метод получения суспензий очень часто применяется в условиях аптечного производства [10].
Технология изготовления суспензий дисперсионным методом
При изготовлении суспензий дисперсионным методом наиболее пристальное
внимание относят к измельчению лекарственного вещества, так как именно этот фактор в наибольшей степени влияет на устойчивость образующейся суспензии. При изготовлении суспензии этим методом лекарственное вещество (твердая фаза) предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния. Для «сухих» суспензий, представляющих собой смесь лекарственного и вспомогательных веществ, образующих суспензию после добавления воды (в аптечных или домашних условиях), каждый ингредиент измельчают отдельно и просеивают через тонкое сито. После смешения ингредиентов во избежание расслоения смесь вновь просеивают [5].
Технологические стадии изготовления суспензий дисперсионным методом
Как правило, в состав суспензий, помимо лекарственного вещества, нерастворимого в дисперсионной среде, входят также вещества, в ней растворимые. Поэтому для стадий технологического процесса, характерных для технологии суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных и неводных растворов растворение и процеживание. На основании инструкций по использованию массо-объемных методов при изготовлении суспензий, содержащих лекарственные вещества в концентрации более 4%, их готовят по массе. Общая технология суспензий, изготовляемых дисперсионным методом, включает следующие стадии: взвешивание, измельчение, смешивание, упаковка [1].
Эффект Ребиндера
Ребиндера эффект, эффект адсорбционного понижения прочности твёрдых тел, облегчение деформации и разрушения твёрдых тел вследствие обратимого физико-химического воздействия среды. Открыт П. А. Ребиндером (1928) при изучении механических свойств кристаллов кальцита и каменной соли. Возможен при контакте твёрдого тела, находящегося в напряжённом состоянии, с жидкой (или газовой) адсорбционно-активной средой. Эффект Ребиндера весьма универсален -- наблюдается в твёрдых металлах, ионных, ковалентных и молекулярных моно- и поликристаллических телах, стеклах и полимерах, частично закристаллизованных и аморфных, пористых и сплошных. Основное условие проявления Ребиндера эффекта -- родственный характер контактирующих фаз (твёрдого тела и среды) по химическому составу и строению. Форма и степень проявления Ребиндера эффект зависят от интенсивности межатомных (межмолекулярных) взаимодействий соприкасающихся фаз, величины и типа напряжений (необходимы растягивающие напряжения), скорости деформации, температуры. Существенную роль играет реальная структура тела -- наличие дислокаций, трещин, посторонних включений и др. Характерная форма проявления Ребиндера эффект -- многократное падение прочности, повышение хрупкости твёрдого тела, снижение его долговечности. Так, смоченная ртутью цинковая пластина под нагрузкой не гнётся, а хрупко разрушается. Другая форма проявления Ребиндера эффект -- пластифицирующее действие среды на твёрдые материалы, например воды на гипс, органических поверхностно-активных веществ на металлы и др.
Термодинамический Ребиндера эффект обусловлен уменьшением работы образования новой поверхности при деформации в результате понижения свободной поверхностной энергии твёрдого тела под влиянием окружающей среды. Молекулярная природа Ребиндера эффект состоит в облегчении разрыва и перестройки межмолекулярных (межатомных, ионных) связей в твёрдом теле в присутствии адсорбционно-активных и вместе с тем достаточно подвижных инородных молекул (атомов, ионов). Важнейшие области технического приложения Ребиндера эффект -- облегчение и улучшение механической обработки различных (особенно высокотвёрдых и труднообрабатываемых) материалов, регулирование процессов трения и износа с применением смазок, эффективное получение измельченных (порошкообразных) материалов, получение твёрдых тел и материалов с заданной дисперсной структурой и требуемым сочетанием механических и др. свойств путём дезагригирования и последующего уплотнения без внутренних напряжений [11].
Применение эффекта Ребиндера в технологии суспензий гидрофильных веществ
Изготовление суспензий гидрофильных веществ не требует введения стабилизатора, так как на поверхности частиц, имеющих сродство к дисперсионной среде, образуется сольватный слой, обеспечивающий устойчивость системы. Для получения тонко измельченного лекарственного вещества при его диспергировании рекомендуется добавлять растворитель в половинном количестве от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б.В. Дерягина). Частицы лекарственного вещества имеют трещины (щели Гриффитса), в которые проникает жидкость. Жидкость оказывает расклинивающее давление на частицу, которое превосходит стягивающие силы, что и способствует измельчению. Если измельчаемое вещество является набухающим, то его тщательно измельчают в сухом виде и лишь потом добавляют жидкость. После измельчения лекарственного вещества используют прием взмучивания с целью фракционирования частиц. Взмучивание состоит в том, что при смешивании твердого вещества с жидкостью, в 10-20 раз по объему превосходящей его массу, мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, а крупные оседают на дно. Этот эффект объясняется разной скоростью седиментации частиц разных размеров (закон Стокса). Взвесь наиболее измельченных частиц сливают, а осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости до тех пор, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь [6].
Технология суспензий гидрофобных веществ с резко и нерезко выраженными свойствами
Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ необходимо введение вспомогательных веществ (стабилизаторов). В качестве стабилизаторов используются ВМС и ПАВ твин-80, поливинол, аэросил, эфиры целлюлозы, бентониты, детергенты. Выбор конкретного стабилизатора и его количество обусловлен свойствами стабилизирующего вещества, степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1 : 1, а с нерезко выраженными свойствами - 1 : 0,5.[7] В настоящее время разработаны составы и технология 2% суспензий сульфамоно- и сульфадиметоксина - лекарственных веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. В качестве стабилизатора использованы твин-80 и поливинол. На 2,0 г сульфади- и сульфамонометоксина их брали соответственно 0,2; 2,0 и 0,05 г; 1,0 г в 100 мл суспензии. Срок хранения - 3 месяца.
Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, так как они уменьшают фармакологическую активность серы. В качестве стабилизатора суспензии серы для наружного применения рекомендуют использовать мыло медицинское в количестве 0,1 - 0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, так как оно разрыхляет поры кожи, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний. Следует иметь в виду, что мыло в качестве стабилизатора серы рекомендуется применять только по указанию врача. Провизор-технолог обязан дать рекомендации врачу о необходимости стабилизации суспензии серы с целью повышения устойчивости и фармакологического действия.[3]
Страницы: 1, 2, 3, 4
