I. Механизмы развития наследственных болезней
Наследственные болезни возникают вследствие изменения наследственного аппарата клетки (мутаций), которые вызываются лучевой, тепловой энергией, химическими веществами и биологическими факторами. Ряд мутаций вызывается генетическими рекомбинациями, несовершенством процессов репарации, возникает в результате ошибок биосинтеза белков и нуклеиновых кислот.
Мутации затрагивают как соматические, так и половые клетки. Различают геномные, генные мутации и хромосомные аберрации. Поскольку патогенез наследственных заболеваний во многом определяется характером мутационного изменения, стоит рассмотреть мутации более подробно.
Геномные мутации - это изменение плоидности, обычно увеличение: триплоидия, тетраплоидия. У человека полиплоидия обычно с жизнью несовместима.
Хромосомные аберрации - это изменение структуры хромосом: делеция (отрыв части хромосомы), инверсия (поворот чачти хромосомы на 1800), транслокации (перемещение части одной хромосомы на другую) и др. Изучение хромосомных аберраций стало более доступно после разработки метода дифференциальной окраски хромосом. Хромосомные аберрации, как правило, приводят к менее тяжелым дефектам организма по сравнению с моносомией или трисомией по целой хромосоме.
Генные мутации вызываются изменением структуры ДНК. Это приводит к нарушению синтеза полипептидных цепей белковых молекул, структурных, транспортных белков или белков-ферментов. Почти половина наследственных заболеваний - это следствие генных мутаций.
Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают примерно с частотой 10-15 и 10-10 на ген в течение 30 лет. Спонтанные мутации имеют большое значение для эволюции, многие из них подхватываются отбором. Индуцированные мутации вызываются лучевой, тепловой и механической энергией, а также химическими веществами, в том числе и медикаментозными средствами, и некоторыми биологическими факторами.
При мутациях возникают разнообразные изменения молекулы ДНК:
1.Замена одного аналогичного азотистого основания другим (транзиции);
2. Изменение числа нуклеотидов;
3. Инверсии - повором участка ДНК на 1800;
4. Транслокация - перенос одного участка ДНК на другой;
5. Транспозиция - внедрение в геном разнообразных «прыгающих» генов или вирусов и вирусоподобных элементов.
6. Химическая модификация азотистого основания, одно- или двунитчатый разрыв ДНК, образование их поперечных сшивок.
В клетке имеется несколько защитных систем, препятствующих развитию первичного повреждения ДНК и реализации его в мутацию. Прежде всего это система антиоксидантной защиты, которая снижает концентрацию свободных радикалов в клетке. Сюда входят раздичные ферменты, эндогенные и экзогенные антиоксиданты и антерадикальные соединения и т.п. Эта система антиоксидантной защиты предохраняет генетически важные молекулы от повреждения свободными радикалами и другими химически активными соединениями. После того как первичное повреждение ДНК осуществилос, включаются сложные процессы репарации - фотореактиыация, эксцизионная, пострепликационная, SOS-репарация и другие, еще малоизученные или совсем неизвестные механизмы восстановления клетки и генетической нуклеиновой кислоты. Если повреждение не устранено, в действие вступает система промивоинформационной защиты, задача которой - нейтрализовать дейсвие измененной информации. В случае прорыва одного барьера не пути реализации первичного повреждения в мутацию задействуются другие механизмы антимутационных барьеров. Назовем некоторые из них. Во-первых, это все механизмы, обеспечивающие надежность биологических систем: дублированность клеточных структур, наличие обходных метаболических путей, особая организация генетического кода и аппарата синтеза белков. Во-вторых, если произошла замена аминокислоты в полипептидной цепи балка, то при этом имеет значение сохранение гидрофильного или гидрофобного характера новой аминокислоты, влияющего на сохранение третичной - глобулярной - структуры белковой молекулы. Примерно при 1/3 всех аминокислотных замен сохраняются пространственная структура глобулярных белков и их биологическая функция - потенциально мутационное первичное повреждение ДНЕ гасится, нейтрализуется.
Антимутационные барьеры клетки и организма многочисленны и разнообразны, они еще не до конца изучены. Они позволяют человеку жить во враждебном мире мутагенных факторов.
Генные мутации обычно не сопровождаются изменением формы хромосом, поэтому в световом микроскопе их заметить невозможно.
Они проявляются в изменении признаков организма вследствие синтеза измененных белков ферментов или структурных или регуляторных белков. В результате мутации активность фермента может изменяться - повышаться или понижаться. Степень изменения активности фермента зависит от места мутации в соответствующем гене и величине дефекта. Поэтому в улинической картине выраженность наследственных заболеваний всегда разная, хотя дефектный ген один и тот же. Кроме того, наблюдается разная выраженность нормального и измененного аллеля пределенного гена. У человека набор зромосом и соотвественно генов диплоидный. Мутации обычно затрагивают один из двух аллелей одного и того же гена. В результате возникает гетерозиготность. Фенотип таких гетерозигот определяется взаимодействием соответствующих аллелей и генетического или эпигенетического поля, создаваемого всеми другими генами во взаимодействии со средой. Молекулярные механизмы некоторых наследственных заболеваний, вызываемых генной мутацией, более или менее уже изучены. Такие наследственные заболевания получили название молекулярных.
II. Принципы лечения наследственных болезней
Долгое время наследственные болезни считались неизлечимыми, однако благодаря достижениям генетики, молекулярной биологии, биохимии, цитологии и биофизики раскрыты патогенетические механизмы ряда наследственных заболеваний, относящихся к группе молекулярных. Поэтому в настоящее время открывается возможность патогенетической терапии ряда из них. Все моногенные заболевания обусловлены нарушением генной экспрессии на уровне ДНК. Эти нарушения вызваны как повреждением отдельных структурных или регуляторных генов, так и целых участков ДНК. Повреждения ДНК могут иметь различную природу, а именно: точечные мутации, делеции, транслокации, инверсии и т.д. Такие дефекты могут привести к модификации, редукции или к полному нарушению структуры белка, кодируемого поврежденным геном, и исчезновению его функций. В гомозиготных рецессивных или гетерозиготных доминантных случаях это может привести к развитию клинических симптомов наследственных заболеваний, многие из которых моногенны. Их частота 1:100 000.
Симптоматическая терапия наследственных болезней.
В большинстве случаев, наследственной патологии, где пока невозможна патогенетическая терапия (исправление структуры патологических молекул), состояние больных может облегчить симптоматическая терапия.
В последние годы разрабатываются перспективные методы лечения и диагностики наследственных заболевания - биологическая инженерия и биотехнология, задачей которых является создание новых генетических структур на разных уровнях: генном, геномном, клеточном, тканевом, органном и популяционном.
Генная инженерия - это введение в клетку нормального гена и последующее получение клона клеток с измененными наследственными свойствами.
Хромосомная инженерия - конструирование хроматина (сборка нуклеосом из ДНК и гистонов, более сложных структур) и целых хромосом. Уже синтезирована, например, хромосома дрожжей со всеми регуляторными структурами.
Геномная инженерия - это создание нового генома в клетке.
Эмбриональными инженерами за последнее время были достигнуты значительные успехи в области искусственного оплодотворения в пробирке и методики имплантации эмбриона. Сейчас уже всем известны «дети из пробирки», которые нормально растут и развиваются. Метод позволяет решить проблему стерильности супругов.
Бурный расцвет переживает иммунная инженерия. Получены гибридные клетки путем слияния клетки миеломы, способной к беспредельному размножению, с лимфоцитом иммунизированного животного, который вырабатывает антитела против определенного антигена.
Синтез и введение в организм искусственных генов представляет колоссальны возможности для исправления несправедливой природы: можно будет навсегда избавиться от половины врожденных пороков развития сердца, костно-мышечной системы, человек сможет планомерно управлять эволюцией биологических видов, многократно ускоряя и упрочивая этот пока стихийный процесс.
Наряду с положительными сторонами генной инженерии, нельзя забывать и об отрицательных последствиях ее применения. Новые микроорганизмы могут приобрести необычную патогенность или резистентность к известным лекарственным веществам. Последствия прорыва защитных лабораторных барьеров патогенным рекомбинантным микроорганизмам трудно себе представить. Кроме того, процессы образования рекомбинатных молекул могут сопровождаться резким увеличением интенсивности мутагенеза у человека, особенно пре введении в клетку экзогенных нуклеиновых кислот. Это может привести к повреждению генетического кода человечества. Особенно большая опасность заключается в том, что составной частью рекомбинатных молекул может быть ДНК Е. Соli - обычного представителя кишечной флоры человека, могущего стать патогенным при изменении своего генома. Здесь, как видим, кроются возможности таких ужасов, перед которыми бледнеют пророчества Апокалипсиса. Такие бактерии-рекомбинанты могут служить источником разного рода эпидемий.
III. Профилактика и проблемы профилактики наследственных болезней
Сейчас главная задача - сохранить наши гены от повреждений, вызываемых многочисленными загрязнениями внешней среды, стрессами, гиподинамией и другими факторами. Мы должны передать следующим поколениям свои гены в целости и сохранности, передать все их разнообразие, ибо разнообразие генов - наше главное богатство.
Вмешательство в генетический аппарат клеток наго организма может привести к необратимому их повреждению. Нужно сохранить, а не переливать наш генофонд половых и соматических клеток.
Профилактика наследственных болезней должна быть направлена на максимальное устранение влияний на организм разнообразных мутагенных факторов: лучевой, тепловой энергии, химических веществ, в том числе и медикаментозных средств, биологических мутагенов.
Страницы: 1, 2, 3, 4
